重磅！FDA批准首个iPSC衍生的通用型CAR-T疗法IND申请丨医麦猛爆料

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2020年7月11日/医麦客新闻 eMedClub News/--7月9日，Fate Therapeutics宣布，美国FDA已经批准首个iPSC来源的同种异体CAR-T细胞疗法FT819的IND申请，用于治疗复发/难治性B细胞恶性肿瘤，包括慢性淋巴细胞白血病(CLL)、急性淋巴细胞白血病(ALL)和非霍奇金淋巴瘤(NHL)。

Fate Therapeutics的总裁兼首席执行官Scott Wolchko说:“FT819的IND申请批准是基于细胞的癌症免疫治疗领域的一个突破性里程碑。我们从克隆主工程iPSC系生产CAR-T细胞的独特能力，为更多的患者及时获得具有治疗潜力的治疗提供了途径。四年前，我们首次与Michel Sadelain博士领导的纪念斯隆·凯特琳癌症中心(MSK)合作，在患者来源的CAR-T细胞疗法取得的革命性成功上进行改进，将“现货型”的范例带给患者。我们非常高兴能将FT819推进到临床开发中。”

首个iPSC来源的CAR-T

FT819旨在专门解决当前患者和供体来源的CAR-T细胞疗法相关的若干限制，是首个现货型、iPSC衍生的CAR-T细胞产品。其设计具有多种首创功能，旨在提高CAR-T细胞疗法的安全性和有效性：

• 源自克隆主工程iPSC系，使CAR-T细胞可以大量生产和现货供应，
• 为了预防移植物抗宿主病(GvHD)，其完全消除了T细胞受体(TCR)的表达，
• 结合一个新的1XX CAR信号域，它可扩展T细胞的效应功能而不引发衰竭，
• 将CAR转基因（靶向CD19的新型1XX CAR）直接插入到T细胞受体α恒定(TRAC)位点，可以促进统一的CAR表达和增强T细胞的效力。

▲ 图片来源：Fate官网

FT819的多中心Ⅰ期临床试验旨在确定FT819的最大耐受剂量，并评估其在297名成年患者（包括三种类型B细胞恶性肿瘤，CLL、ALL和NHL）中的安全性和临床活性。每个适应症将独立注册并评估三种剂量递增的治疗方案：方案A为单剂量FT819；方案B是在IL-2细胞因子支持下的单剂量FT819；和方案C为三种剂量的FT819。对于每种适应症和方案，可能会纳入多达15名患者的剂量扩大组以进一步评估FT819的临床活性。

在美国癌症研究协会（AACR）虚拟2020年会议上，该公司提供了临床前数据，证明FT819由具有均匀1XX CAR表达并完全消除内源性TCR表达的CD8αβ T细胞组成。此外，功能评估的数据显示，FT819 在体外对表达CD19的白血病和淋巴瘤细胞系具有抗原特异性的细胞溶解活性，与健康的供体来源的CAR-T细胞相当；并且在淋巴细胞白血病的体内扩散性异种移植模型中，于骨髓中持续存在且维持肿瘤清除率。

iPSC：推进细胞疗法产业化的重要支柱

Fate公司认为，目前主流的患者自身(自体)或健康供体来源的细胞疗法都是“批量到批量”的工程，成本高昂且费时，并导致显著的产品异质性 - 每个生产批次都由初级T细胞中数以百万计的可变工程事件组成。

那么，在早期成功的基础上，如何从同种异体过程过渡到转变为经济高效的优化细胞产品？答案可能是iPSC这样的可再生主细胞系。人类iPSC具有独特的双重特性，即无限的自我更新和分化为所有细胞类型的潜力。通过选择、表征和再生使用单个细胞，iPSC来源的细胞疗法有可能改变细胞癌症免疫治疗的游戏规则。

Fate公司通过对iPSC进行基因工程改造，筛选并保存单个iPSC作为克隆主iPSC系。这类似于用于制造生物制药药物产品(如单克隆抗体)的主细胞系，克隆主iPSC系是制造细胞治疗产品的可再生来源，其产品定义明确且成分均匀，可以以经济有效的方式进行大规模生产，并且可以现货形式治疗许多患者，可以重复给药，以调节更有效的药理活性。

▲ 用于大规模生产通用NK/T细胞产品的iPSC产品平台（图片来源：Fate）

基于其iPSC平台，Fate公司建立了广泛的现货型细胞疗法产品管线，其中主要包括iPSC来源的CAR-T、CAR-NK和NK细胞等疗法，正在血液肿瘤和实体瘤中进行探索。

• FT596是一种现货型、iPSC衍生的CAR-NK细胞疗法，其具有三种抗肿瘤模式（表达CD19 CAR、新型高亲和力不可裂解的CD16 Fc受体、IL-15RF）。2020年4月2日，Fate宣布已经完成FT596在B细胞淋巴瘤和慢性淋巴细胞白血病的临床研究的首例患者给药。

• FT500 和 FT516是现货型、iPSC衍生的NK细胞疗法，目前处于临床Ⅰ期。FT500是第一个在美国获批临床的源自克隆主iPSC系的细胞疗法，用于晚期实体瘤患者。FT516在FT500的基础上在细胞表面表达了不可裂解的CD16 Fc受体，从而优化了ADCC，目前正在Ⅰ期临床试验中作为治疗急性髓细胞白血病(AML)的单一疗法，以及与利妥昔单抗（CD20单抗）联合治疗晚期B细胞淋巴瘤。

• F538是首个CRISPR编辑的、iPSC衍生的现货型NK细胞疗法，其被工程化设计了三种功能成分来增强先天免疫：新型高亲和力不可裂解的CD16 Fc受体、IL-15RF、CD38表达的消除。2020年5月20日，F538获美国FDA批准其IND申请，Ⅰ期临床将评估FT538作为单一疗法（多剂量）治疗AML，以及联合抗CD38单克隆抗体治疗多发性骨髓瘤。

▲ Fate公司研发管线（图片来源：Fate公司官网）

结语

随着现货细胞疗法的发展，利用一个供体为许多患者提供CAR-T等免疫细胞疗法将成为可能，而这将对该领域产生颠覆性的影响。毫无疑问，正如Fate公司所追求的那样，iPSC来源的细胞疗法正在成为热潮。Mesoblast与Cartherics、武田制药公司与京都大学的CiRA(iPS细胞研究与应用中心)、Century Therapeutics等也纷纷致力于此。

同时，这一领域也博得了大型药企的青睐。今年4月初，强生（Johnson & Johnson）旗下杨森（Janssen）生物就与Fate Therapeutics达成了高达31亿美元的合作协议，该合作将利用Fate公司的iPSC产品平台和杨森公司专有的肿瘤抗原binders来创建新型CAR-NK和CAR-T细胞候选产品，用于血液系统恶性肿瘤和实体瘤。

随着技术的发展，我们有理由相信，像iPSC这样来源的现货型细胞治疗将成为未来细胞疗法领域的重要方向，有望为更多患者提供可获得的治疗途径。

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参考资料：

https://www.streetinsider.com/dr/news.php?id=17097583&gfv=1&from=groupmessage

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